脑转移癌的伽玛刀治疗

刘宗惠　周东学　于新　陈琳　杜吉祥　胡勇　尹卫东　亓树彬

 

摘 要 目的: 探讨伽玛刀(γ-刀）治疗脑转移癌的临床疗效与术后并发症。方法:1996年11月-2002年12月间采用γ-刀治疗脑转移癌360例，其中男233例女127例，平均年龄58.32岁; 单发脑转移癌灶者有145例，2-4个癌灶者150例（508个瘤节），5个以上癌灶者65例（经γ-刀治疗的487个癌瘤节）。原发灶主要来源于肺癌者226例，占62.77%。脑转移癌主要采用多个小准直器治疗方法。结果: 术后近期无死亡，无严重并发症。在随访2-4年的75例中，生存期超过2年者占78%，超过3年者为57%。结论: γ-刀是治疗脑转移癌（特别是多发癌灶）的一种并发症少，痛苦小疗效好的方法，值得推广应用。
　　关键词 脑转移癌 γ-刀 治疗 并发症

　　脑转移癌是常见的脑恶性肿瘤，多发者常见，仅次于胶质瘤，手术治疗困难。γ-刀的应用为脑转移癌的治疗（特别是多灶性）开辟了新的途径。我中心用γ-刀治疗脑转移癌360例，不但延长了患者的生存期，而且使其生活质量大大提高，收到良好疗效，现把我们的治疗经验报告如下。

1 临床资料
　　澳海伽玛刀研治中心自1996年11月-2002年12月6年间用旋转式γ刀治疗颅内病灶2381例，其中脑转移癌360例，占治疗总数15.11%。男233例,女127例。年龄33-90岁,平均58.32岁;60岁以上172例,占脑转移癌47.77%。表明脑转移癌易发生于老年人,但也发现40岁以下有30例(8.33%),最年轻仅33岁,龄显示脑转移癌有向年青化发展的倾向。
　　1.1 临床表现
　　脑转移癌灶多位于幕上，主要表现为颅内压力增高及脑皮层的定位体征，如失语、偏身感觉障碍及轻偏瘫为多见，而严重偏瘫者较少，可伴精神症状、癫痫发作。因头痛或其它原因行CT脑扫描时，发现脑转移癌有75例。幕下脑转移癌的体征出现较早。多以头痛、呕吐、走路不稳为主。另有一些是先发现了脑内癌灶，反过来检查才找出原位癌。约1/3是在原位癌术后外放、化疗过程中行脑CT或MRI检查发现了脑转移癌。因此经常进行体检是很重要的。
　　1.2 神经影像学(CT、MRI)检查所见
　　本组患者在接受γ刀治疗前都反复作过CT或MRI检查而来作γ刀治疗的。发现:(1)癌灶的部位及数目：脑单发转移灶145例(40.27%)，116例癌灶位于幕上大脑半球，29例癌灶位于颅后窝内; 2-4个癌灶的150例，幕上癌灶有118例，幕下癌灶32例;5-10个以上癌灶者65例,呈弥散性分布无规律,多数在幕上,有的则是幕上、幕下共存。
　　(2)癌灶在脑内的分布: 单发性(孤立)脑转移癌的特征呈孤立灶，实体性，多为圆球形，瘤节可大可小，囊性较少，周围多严重水肿。其好发部位的分布是：癌灶瘤节位于颞顶枕结合部大脑中动脉终末支区者92例（左49例右43例）; 癌灶瘤节位于大脑半球内中央区者有27例；癌灶瘤节位于小脑半球内23例，位于脑干内者3例，共145例(见图1)。
有2-4癌灶瘤节的多发脑转移癌灶共150例，其特征可大小不一，通常有一较大癌灶，余较小。脑水肿常波及半球的大范围且较严重，瘤体大小与水肿远不一致。好发部位的分布是：癌灶瘤节分布在大脑半球的颞顶枕结合部位者有87例（313瘤节），左185右128; 癌灶瘤节位于大脑半球内深部者31例（104瘤节）; 癌灶瘤节位于小脑内29例(85瘤节)位于脑干内3例(6瘤节)(见图2); 一些患者癌灶瘤节在幕上幕下共存。
　　有5-12癌灶瘤节的多发脑转移癌共65例，癌灶≥2mm者共用γ刀治疗了487个癌灶。这些多发癌灶通常总是有1-2病灶较大而小者居多，因呈弥散性故未做部位分布研究。
　　1.3 原发癌灶部位的分析
　　1.3.1 单发性脑转移癌145例中，原发灶来自肺癌者87例, 其中78例是在肺癌术后或在确诊后行放、化疗期间发现脑转移。另9例先出现脑转移癌,γ刀治疗后再检查发现为肺癌。转移灶来源于直、结肠癌术后9例，肾癌7例，胃、食管癌5例，乳腺癌8例，卵巢癌4例，喉癌3例，甲状腺癌4例。有20例(13.79%)γ刀治疗时未查出癌源灶，γ刀治疗时活检证实为腺癌(肺)3例。
　　1.3.2 多发性脑转移癌(2-4个瘤节)150例中原发灶来自肺癌97例(64.66%)，肾癌7例，乳腺癌6例，胃、食管癌4例，子宫卵巢癌2例，前列腺癌4例，骨癌2例，双癌4例，而γ刀治疗时尚未找到原发灶者19例(12.66%)。
　　1.3.3 多发性5-12个脑转移癌65例中由肺癌引起者42例(64.61%)，余由肾癌引起4例，乳腺癌4例，胃食管癌3例，子宫卵巢癌4例，甲状腺癌3例, 前列腺癌3例，双癌3例，这些癌灶源都很清楚。
这三组360例中共由肺癌引起226例(62.77%），显示肺癌为脑转移癌的主要来源，应高度重视肺癌的治疗。
　　1.4 治疗计划与剂量处方
　　1.4.1 对单发性转移瘤依据体积与周边脑结构关系制定剂量处方,我们喜欢采用多个小准直器，并制定出实体形态的中心与周边剂量的规划图。本组癌瘤体积从0.5cm3-65cm3(平均19.5cm3)。有的癌灶是一个基底几个瘤节，多数瘤实体较小多呈圆球形而周边有严重低密度水肿区。治疗计划把实体部分瘤节严密精确包裹，周边水肿带除重要区域或结构外，并遮盖其周边1-1.5mm。使用周边剂量9-35Gy(平均16.5Gy), 中心剂量30-60Gy(平均37.5Gy), 取45-50%曲线。对癌灶最多使用准直器数9-11个，最少2个。
　　1.4.2 对多发为2-4个转移癌灶的剂量分为2种方法：一次性多靶点的小准直器使用，另一种分次性(分2次)治疗，每次最多不超过15枪点。多灶癌常见是有1或2个较大些癌灶，余为分散的小癌灶，可在幕上幕下同时并存。剂量的投给是在保护周边脑组织受照量在可耐受的范围内反复规划与调整中心剂量，常用周边剂量9-27Gy(平均14.5Gy)，中心剂量25-53Gy(平均30.2Gy)，等中心曲线30-60%，平均45.8%。
　　1.4.3 对5-12个灶的多发转移癌，70%都是在1周或2周内分2次完成治疗。每次治疗其50%左右。视情况要估计照射剂量间关系与水肿可能波及出现的情况防治，多灶每次不超过20个枪点，一般用14-18个枪点为多，具体剂量以其所在部位灵活掌握，但要注意其重叠部分剂量。
　　我们用γ刀治疗脑转移癌中发现，不管来源于何器官的转移癌，尽管在组织学上有很大区别，但对γ射线的聚焦治疗都比较敏感，有的对外放疗欠佳而用γ刀治疗也可取得较好的局部控制。

　　2 近期疗效与并发症
　　本组360例脑转移癌γ刀术后未出现任何急性反应或死亡。治疗后辅以地塞米松与脱水治疗临床症状无加重者，且多数自觉症状都有一定减轻。3-6个月内进行了随访或门诊复查（部分患者作了CT或MRI检查），发现7例在癌瘤周边水肿有一些增大，但无严重临床反应，对地塞米松治疗反应良好，只有1例多发小脑癌瘤体较大，有3个灶治疗1个月后走路不稳加重，CT扫描见水肿扩大，脑脊液循环受阻，行脑室引流后好转，4个月后CT复查发现癌灶水肿与瘤体均消失。表明γ刀对转移癌的治疗其水肿与瘤体的缩小、消失要比预想得好一些，特别对一些多发性转移灶，以往是束手无策的，经用γ刀治疗明显改善临床症状，延长生存期（图3）。

　　3 远期随访结果
由于患者来自全国各地，四面八方，随访超过1年以上者多较困难。在得到2-4年复查或信访75例中生存期超过2年78%，超过3年52%左右。到最近信访时，发现生存者无卧床或长期昏迷者，多数还可进行半自理或自理生活，有3例多发癌者在3年期间共进行过4次γ刀治疗，现仍健在。

　　4 讨论
　　4.1 脑转移癌的治疗现状
脑转移癌占全身肿瘤的10%-30%，是神经外科一种常见且很严重的疾病，仅次于脑胶质瘤，其发生率呈上升趋势[1]，因病情发展快，治疗效果差，特别对多发性脑转移癌，生存期短，使手术治疗束手无策[2,3]。美国每年诊断出的脑转移癌人数超过25万人，多数在诊断后8-12个月内死亡。近10多年来，由于抗癌药物的进步与诊断方法的改进，原位癌(如肺、肾、乳腺等)的早期发现率增加，治疗后患者生存期得到延长，但脑转移癌的发现率呈上升趋势。据一组尸解病理学的统计，发现50%死因与脑转移癌有关[4]。因此及时并积极进行体检、早发现并彻底治疗原位癌，对防止脑转移癌的发生至关重要。
　　γ刀放射外科治疗脑转移癌，为这类患者提供了一个良好的机会[5]。Moriarty[6]1996年报告353例（643个癌灶），发现孤立性转移癌占60%，2个癌灶20%，3个以上癌灶为20%。他们用周边最小剂量9-25Gy，中心最大剂量14-31Gy，治疗结果良好。Flickinger等[7]1994年报告用γ刀治疗116例脑转移癌，51例单用γ刀治疗，65例用γ刀加外放疗联合治疗，局部肿瘤控制率为85%，术后平均生存期11个月，2年肿瘤控制率67±8%。1993年Kihlstrom等[8]报告在Karolinska大学用γ刀治疗160例235个转移癌，局部控制率达到97%，27%患者治疗后生存期超过1年以上，治疗癌灶数最多5个，但若出现新灶还可行第2次治疗，最小周边剂量10-56Gy，平均27Gy。本组360例中单发转移癌145例（40.27%），2-4个癌灶150例（508个癌灶）41.66%，5-12个癌灶65例（487个癌灶）18.07%。59.73%为多发性转移癌，这与我们治疗的患者多为不适手术或手术、外放疗后无效或复发患者为多的情况有关。
　　Abrahams（2001）、Adler（2002）和Chen（2000）均报告用γ刀治疗脑转移癌例数越来越多，他们认为疗效显著，癌灶的局部控制率可在85%-100%间，且副作用发生率很低在5%以下，由照射诱发的水肿，2/3患者用地塞米松治疗后可消失。放射性坏死引起的不可逆性神经学损害症状在4%以下，因此认为γ刀治疗脑转移癌是安全的。
　　4.2 转移癌灶在脑内转移的特征与好发部位
　　脑转移癌在脑内有其好发部位，Kindt[9]曾作过研究，他认为癌细胞栓子进入脑血管有一个反复偏爱和易宿住部位的倾向,即大脑中动脉末稍区。Courville[10]在英国国立医院的一组40000例尸解资料死于脑转移癌的221例中，发现顶枕颞结合区是转移癌最多发生区域。
　　本组所治疗的295例单发与2-4个癌灶的转移癌中有653个瘤灶，发生在颞顶枕结合部的癌灶405个，占62.03%，颅后凹内癌灶117个（17.91%）。大脑半球内中线区131个癌灶（20.06%），这充分证明癌灶易发生在颞顶枕结合部的大脑中动脉血供区(图4)。Coman[11]动物实验向左心室内注入瘤细胞来计算脑组织内产生肿瘤数，以观察瘤细胞宿住在脑毛细血管床上的栓子数，发现瘤细胞栓子多数到达外侧裂后上方的毛细血管床上比其它部位宿住者要多的多。发现栓子在血管内有一个顺动脉腔内轴心聚集的倾向，栓子多顺血流在血管中心快速流动中进行，这种血流现象的存在，进一步证明血流分层原理，符合Bernoullis定律。Newitt[15]还用高速照相机也证实粒子在一个混合液中，有沿着细流进入管腔轴心的现象。我们认为大脑中动脉系颈内动脉主干的末端，当瘤栓子进入血流而通过血管轴心中央随快速流动的血液向前而到达外侧裂后上方大脑中动脉的终末分支上，宿住在该部位的毛细血管床上，分裂增殖扩大而形成癌瘤灶。本组详细分析了295例癌灶存在部位，证实了这一倾向的存在，因此，当在临床上遇到在该部位生长的肿瘤与其它条件相符合时，应首先考虑转移癌的存在。
　　4.3 γ刀治疗脑转移瘤的优势及并发症防治
　　用γ刀治疗脑转移瘤是近10多年才兴起的方法。由于它具有反应轻，疗效好，特别适合多灶性转移瘤，已在各国广泛应用。Moriartthy（1996）[12]报告γ刀治疗后对生存期与局部控制率，24个月为30%，局部控制率1年为88%，2年为75%。关于控制失败的因素是: 幕下病灶，癌灶大于18mm(直径)，复发病变。而年龄超过60岁者则消极影响着生存期。
　　Chen、Adlen等[13,14]也认为γ刀治疗脑转移瘤是比较好的一种方法，因为脑转移瘤多为球形、较小，MRI薄层增强扫描，易于看清癌瘤与周边关系，可作出精确的治疗规划，且放射性坏死发生率低。对一些用地塞米松治疗效果不明显者，在地塞米松量不变而加作γ刀治疗后几天严重脑水肿减轻，临床症状明显改善。我们也有许多临床的实例，显示γ刀＋地塞米松可很好改善临症状与防止并发症的发生。Shiau[15]反复强调用γ刀治疗脑转移癌同时用地塞米松治疗可很快改善严重脑水肿，取得较好疗效。
　　我们治疗的多发性脑转移癌灶，未发现放射性脑坏死病例，发现许多有严重脑水肿者在配合使用地塞米松治疗下都取得明显改善临床症状的作用，有少数在影像学上见脑水肿范围略扩大，但患者反而主诉症状比前减轻，无1例因脑水肿过重而采用手术治疗者。
　　γ刀放射治疗后放射性损伤的发生可有许多因素，但有2个是最重要的，就是治疗的癌灶体积和照射使用的剂量。脑水肿发生率在1%-8%，病灶体积大，剂量不均匀是并发放射性坏死的主要原因[16]。因此，只要我们严格掌握指征，仔细规划中心剂量与周边剂量，于癌灶中心采用足够剂量，同时尽量降低瘤周正常脑组织的辐射量，术后仔细观察与抗水肿治疗，就能使并发症减到最低限度。